结直肠癌（CRC）是全球第三大肿瘤，其中三分之一是直肠癌，部分生物学特性和临床特征显示直肠癌不同于结肠癌。直肠和结肠胚胎起源不同、解剖和功能也不相同，当然原发直肠癌和结肠癌的治疗也不相同。原发直肠癌要求特殊的手术治疗：新辅助放疗或放化疗后进行全直肠系膜切除（TME）。这种治疗模式减少了局部复发风险，但与单纯手术相比并不改善生存。

荷兰的 Tamas 医师在 Cancer Treat Rev 杂志上发文，讨论并总结了直肠癌和结肠癌生物学以及临床行为的异同，以及进一步细分结肠癌、直肠癌对今后实践工作的指导意义。

淋巴结阳性（III 期）结肠癌患者根治性手术治疗后行辅助性全身化疗能改善生存，II-III 期直肠癌目前 ESMO 和 NCCN 指南也推荐含氟脲嘧啶的辅助化疗，但直肠癌患者 10 年总生存最高为 3.4%。现有局部直肠癌和结肠癌的治疗不相同，但并不影响转移性结肠癌和直肠癌的治疗选择，二者通常按照同一疾病进行治疗。

过去 20 年里直肠癌和结肠癌的生存得到明显提高，5 年疾病特异性总生存率分别为 61% 和 59%，但仍有很大提升空间。在这篇综述里将总结直肠癌和结肠癌生物学以及临床行为的异同，为设计新的临床研究提供理论指导。

散发结直肠癌的流行病学和生活方式风险因素

根据 2011 年英国国家癌症发生率统计中心的数据，以脾曲为界，大约 31%CRCs 发生在近端结肠，25% 发生在远端结肠，34% 为直肠癌和直肠乙状结肠结合部肿瘤。近几十年近端结肠癌和直肠癌显示了不同的发生趋势，很多西国家，包括美国、加拿大、澳大利亚、新西兰、日本和欧洲国家，过去 50 年里近端结肠癌的发生率不断增加，而过去 30 年里直肠癌的发生率下降。

近端结肠癌易见于女性，直肠癌经常发生于男性。研究表明环境因素如饮食、吸烟和体力活动对结直肠癌的影响不同。流行病学研究认为至少在西方国家，体力活动能降低结肠癌风险，但对直肠癌没有影响。NIH 的研究证实了上述结论，即行为因素（体力活动、饮食、吸烟）和体重指数对结肠癌的影响超过了直肠癌，健康生活方式预防直肠癌发生的作用弱于结肠癌。

原发肿瘤的组织学、分子特征和解剖位置

CRC 主要有三种组织学亚类：肠型腺癌、粘液型腺癌和印戒细胞癌。粘液型腺癌和印戒细胞癌易发于近端结肠，约占 45%，较少发生于远端结肠和直肠，只占 20%。

1. 胚系突变和结直肠癌

家族性腺瘤样息肉病综合征（FAP）和林奇综合征（遗传性非息肉性结直肠癌，HNPCC）是二个因胚系突变导致的综合征，在 CRCs 发生中占有一席之地。前者与 APC 肿瘤抑制基因突变有关，该病大约 60% 的肿瘤发生在远端结肠，25% 位于直肠。后者与 DNA 误配修复基因（MMR）失活突变有关（通常为 MLH1 和 MSH2），55% 的肿瘤位于近端结肠，15% 位于直肠。

2. 结直肠癌（表观）遗传学的不稳定性

CRC 主要有三种（表观）遗传学不稳定性。第一种为染色体不稳定性（CIN），特征是染色体为非整倍体和染色体杂合性缺失。CIN 主要存在于散发肿瘤中，此类肿瘤多起源于大肠腺瘤，与解剖位置无关，CIN 也可发生于遗传性的 FAP。KRAS 原癌基因突变活化是散发 CIN 肿瘤的一个重要特征，是标准 EGFR 抑制治疗拮抗的主要原因。

第二种类型是微卫星不稳定性（MSI），由 MMR 缺陷造成，也可由体突变失活造成，见于林奇综合征，或者是由 MLH1 启动子过度甲基化造成，见于散发 CRC。BRAF 活化性突变（主要是 V600E 突变）在散发、MLH1 过度甲基化的肿瘤中常见，导致肿瘤对 EGFR 抑制剂拮抗。具有 MSI 的散发肿瘤罕少发生于直肠，主要发生于近端结肠，常为粘液型腺癌。

第三种类型是表观遗传学不稳定性，CpG 岛甲基化表型（CIMP），其特征是 CpG 岛过度甲基化，常发生于近端结肠的散发无蒂锯齿状腺癌，可见 MLH1 过度甲基化，或是发生于远端结肠和直肠的传统的锯齿状腺癌，可见 MGMT 甲基化。

癌症基因组图谱网络对人类结肠癌和直肠癌进行分析，试图鉴定二者遗传学上的差别，结果显示 84% 的结肠癌和直肠癌的突变率很低，12/106 碱基（定义为过度突变）。

已知的 CRC 相关基因 APC、TP53、KRAS 和 BRAF 的突变频度在非过度突变的肿瘤中分别为 81%、59%、43% 和 3%，而在过度突变的肿瘤中为 51%、17%、30% 和 47%。非过度突变的结肠肿瘤和直肠肿瘤的突变情况相似，而 3/4 过度突变肿瘤和大多数过度甲基化肿瘤都起源于近端结肠。

如何解释这种情况呢？作者认为可能是由于肿瘤起源不同造成的：近端结肠起源于胚胎中肠，而远端结直肠则起源于胚胎后肠。上述数据表明非过度突变肿瘤与 CIN 表型相关，而过度突变肿瘤则与 MSI 表型相关。

总之组织学、遗传学和甲基化结果支持直肠癌和远端结肠癌具有共同的特征，不同于近端结肠癌。近期一项纳入了 1443 例 CRC 患者的研究表明，自近端结肠肿瘤至直肠肿瘤，MSI-H、BRAF 突变和 CIMP-H 改变逐渐下降。

对 PETACC3 试验中的结肠癌患者按照解剖位置评估分子特征，结果表明近端结肠肿瘤有更多的 MSI、过度突变、BRAF 突变、锯齿状特征、肿瘤浸润性淋巴细胞浸润明显等，而远端结肠肿瘤更多的表现为 CIN、HER1/2 扩增、EGFR 信号活化和大量非 BRAF 样突变。结果支持自升结肠至直肠，MSI-H 逐渐下降，还发现 BRAF 突变在近端（高频）和远端（低频）结肠的不同分布特征。

另一项荟萃分析中，对不同解剖位置的微卫星稳定的 CRCs 的分子差别进行研究，发现 HOX 基因过度表达的差别非常明显，从近端结肠到远端结肠和直肠其表达逐渐下降。这种不同解剖位置上的分子差别是不连续的还是逐渐过度的，需要进一步研究，因为这可能会影响试验研究中患者靶向治疗分层。

3. 不同分子亚型和不同解剖位置的结直肠癌的临床结果

CRC 的发生与几条信号途径的活化或失活有关，包括遗传学和表观遗传学的联合改变。生物学上不同的 CRC 亚类可以转化为非分期依赖性的生存差别。

最近一项分析显示，III 期 MMR 无缺陷的结肠癌患者如果存在 KRAS 突变或 BRAF 突变，5 年无病生存短于无突变者；而 MMR 无缺陷且无 BRAF 或 KRAS 突变的患者和有 MMR 缺陷的患者相比，5 年无病生存相似；III 期、MMR 无缺陷、无 KRAS 或 BRAF 突变的远端结肠肿瘤的 5 年无病生存率似乎略好于近端结肠肿瘤和伴有 BRAF 突变的肿瘤，远近端以脾曲为界。

PETACC3 研究显示 II 期近端结肠癌（盲肠至肝曲）的复发率低于远端结肠癌（脾曲至乙状结肠），而 III 期患者复发风险与位置无关。III 期结肠肿瘤复发后的生存近端者差于远端者，可能与 I-II 期 MSI 的保护性作用有关。

CRCSC 开展了一项大型研究，纳入了 4000 例 II-III 期 CRC，鉴定了四种 CRC 分子亚型（结直肠癌分子亚型，CMS 1–4）。这些亚型在（表观）遗传学特征、异常的信号途径、临床表现上不同。

CMS1 是 MSI、免疫活化肿瘤，存在过度突变，富于 BRAF 突变，倾向发生于近端结肠。

CMS2 是微卫星稳定、CIN-H、高度 WNT/MYC 途径活化、EGFR 扩增或过表达、TP53 突变的肿瘤，经常发生于远端结直肠。

CMS3 型是 CIN-L、中度 WNT/MYC 途径活化、KRAS 和 PIK3CA 突变以及 IGFBP2 过表达。

CMS4 型是 CIN/MSI 异质性表达的间充质型肿瘤，TGF-b 活化、NOTCH3/ VEGFR2 过表达。

CMS3 和 CMS4 没有解剖位置的特殊倾向，CMS2 患者生存更佳，CMS4 患者生存较差，CMS1 和 CMS3 患者生存介于中等。除了影响生存，不同结直肠癌亚型对设计临床试验可能也很关键。如 MSI 肿瘤能产生新蛋白，加工后形成的新肽段由 MHC-1 递呈，导致大量肿瘤浸润性淋巴细胞浸润，因此 MSI CRC 患者可能是免疫试验治疗的最佳候选试验对象。

转移模式

大肠静脉回流至门脉系统，所以 CRCs 血行播散的第一站通常是肝脏，然后是肺、骨和其它位置，甚至是脑。但是远端直肠肿瘤可以初起就转移至肺，因为直肠下静脉可以直接回流至下腔静脉。对 567 例结肠癌和 1013 例直肠癌的分析显示，11.5% 的直肠癌存在肺转移，而只有 3.5% 的结肠癌有肺转移。

1238 例转移性结肠癌和 441 例转移性直肠癌尸检研究显示，二者肝转移的频度没有区别，但结肠癌中的肠型腺癌和粘液型腺癌腹腔内转移频度更高，而腹腔外转移则更多发生于直肠癌。

有研究报告直肠腺癌相对于结肠腺癌只增加肺转移风险，KRAS 在原发肿瘤和肺转移灶中不一致性达 32.4%，而原发肿瘤和其它位置转移灶 KRAS 不一致性仅 12.3%。还有研究显示原发 CRCs 和肝转移灶间 KRAS 一致性高达 95%，说明原发肿瘤、肝脏转移灶中 KRAS 突变与肝外转移中的 KRAS 突变不同，原发肿瘤和肺转移灶间 KRAS 突变的不同更常见于直肠癌。

分期、原发肿瘤的新辅助治疗和手术治疗

当内镜检查并经病理证实存在肿瘤时，原发于直肠和结肠的肿瘤在分期和治疗上存在显著差别。直肠位于狭窄的盆腔，由大量重要的结构包绕，如大血管、神经、膀胱、内生殖器官和骶骨，所以直肠癌的局部治疗更具有侵袭性。新辅助短程放疗或放化疗后行全直肠系膜切除（TME）是现在治疗局部进展期直肠癌的标准方案，5 年局部复发率1 mm，则 CRM 肿瘤侵犯的风险很低，所以 MRI 用于术前检查以明确直肠肿瘤边缘和直肠系膜筋膜间的关系，是治愈性 TME 是否可执行的解剖基础。

同结肠癌相比，直肠癌术前淋巴结状态对是否选择新辅助治疗的影响更大。有 meta 分析显示在盆腔 MRI 图像上按照淋巴结大小进行直肠癌 N 分期的准确度为 57–85%，为中等敏感性，这是因为 MRI 常忽略了那些